En 1524, un capitaine du nom de Francisco Pizarro s'en va explorer les rivages d'une contrée que les indiens nomment "Birú". Cependant, la forêt lui est hostile et la gigantesque cordillère des Andes forme une barrière ne lui permettant pas l'exploration de l'intérieur de ces nouvelles terres. À force d’acharnement, en avril 1532, le capitaine Francisco Pizarro à la tête de 180 hommes arrive à Tumbes, au nord de l'actuel Pérou.

Bien que depuis longtemps l'activité des espagnols intriguait les indiens, ils ne prêtèrent attention à cette poignée d'êtres étranges montant de drôles d'animaux et de leurs armes qui déclenchaient le tonnerre (les mousquets), car un conflit opposait les deux frères Atahualpa et Huascar pour la domination de l'empire Inca.

Cependant, contrairement à ce que laisse croire la légende, les Incas n’intégrèrent la confédération cuzquénienne qu’en occupant un rang de subordonné. Ils durent adopter la langue Quechua de leurs suzerains, et la propagèrent ensuite sur tout le territoire.

Cette confédération reposait sur deux moitiés : Le Hanan, la moitié du haut, et le Hurin, la moitié du bas dont faisaient parti les Incas. Le Hanan détenait les pouvoirs politiques et religieux, et le Hurin, les pouvoirs militaires. C’est cette répartition des pouvoirs qui explique partiellement la montée en puissance du groupe Inca par les armes. Les chefs militaires recevaient le titre de Sinchi.

La position des Incas dans le bassin de Cuzco se renforça au XIVème siècle grâce à Sinchi Roca, Lloqui Yupanqui, Mayta Capac et Capac Yupanqui. Un rôle prépondérant dans la confédération leur fut reconnu pour avoir pillé les villages alentours et repoussé les attaques ennemies. Et c’est ainsi qu’après la mort de Capac Yupanqui, Inca Roca s’empara du contrôle de la confédération, et que les Incas imposèrent leurs lois à toutes les tribus.

Malheuresement, le successeur Yahuar Huacac ne fut pas aussi brillant et son règne s’acheva à cause d’une conspiration. C’est vers 1400 que les Incas purent reprendre leur expansion grâce à Viracocha Inca. Cependant, leur territoire ne dépassait pas 40 kilomètres autour de Cuzco.

En 1438 les Chancas avancèrent sur l’empire Inca. C’était une puissante tribu, qui faillit réduire à néant les efforts des Incas. Viracocha Inca, face aux armées adverses, se réfugia dans la citadelle de Calca. Mais Pachacutec, un des fils de Viracocha Inca, n’acceptant pas la retraite, tenta d’arrêter la vague de l’envahisseur, et regroupant les chefs de tribus alliées, infligea aux Chancas une terrible défaite. La victoire remportée, il déposa son père pour prendre le pouvoir et asseoir définitivement la domination des Incas sur les hauts plateaux.

De 1445 à 1450 Pachacutec étendit l’empire Inca jusqu’au lac Titicaca, combattant les tribus de langue Aymara. Dans le même temps, son frère Capac Yupanqui combattait jusqu’à Cajamarca pour l’extension de l’empire à plus de mille kilomètres de Cuzco, et aux portes du grand empire Chimu. Or, devenant trop audacieux et convoitant le trône, Pachacutec le fit assassiner. En 1463, Pachacutec leva une armée qu’il confia à son fils Tupac Yupanqui afin de soumettre à l’autorité des Incas les immenses territoires entre Cajamarca et Cuzco. Tupac Yupanqui se montra redoutable : il fit tomber Chanchan, la capitale des Chimu, et conquit Quito, capitale de l’actuel Equateur.

Vers 1470, Tupac Yupanqui revint à Cuzco et son père vieillissant lui légua le trône. Par ses victoires et l'autorité qu'il montra, il devint l’un des empereurs les plus puissants que le Tahuantinsuyu ait connu.
Or l’aristocratie Inca complota contre l’empereur et Tupac Yupanqui fut assassiné en 1493. Ce fut Huayna Capac, son jeune fils, qui fut porté au pouvoir sous la tutelle de ses oncles.

En dépit des victoires et des efforts de l’armée Inca, l’instabilité du nord de l’empire demeurait toujours du fait des distances considérables qui séparaient ces régions de la capitale et qui ne permettaient pas aux autorités impériales d’exercer leur entière domination. Cependant Huayna Capac, devenu adulte, prit la tête de l’armée du Nord en 1523 et obligea les Kara, la dernière tribu, à s’opposer aux Incas et à capituler. Dès lors, plus rien ne pouvait arrêter l’expansion de l’empire qui atteignit le sud de l’actuelle Colombie.

Atahualpa avait comme soutien la puissante armée du Nord car il avait passé son enfance à Quito. Quant à Huascar, gouverneur de Cuzco, il reçut le soutient des chefferies Incas les plus anciennes du fait du déplacement du siège impérial dans le nord. Ce dernier fit exécuter quelques proches de son frère Atahualpa et lança ses troupes en direction du nord. Atahualpa répliqua immédiatement et reprit les villes de Tumipampa et Cajamarca. C’est une lutte fratricide sans merci qui s’engagea alors, quand une poignée d’espagnols, Francisco Pizarro et ses 180 hommes, débarquèrent à Tumbes en Avril 1532. Cependant, bien qu’ils les intriguaient, ils n’inquiétèrent pas les Incas à cause de leur infériorité numérique. Or un vieux mythe indien annonçait la venue du Dieu Viracocha afin de rétablir l’ordre et la paix sur le Tahuantinsuyu. Francisco Pizarro ressemblait étrangement au Dieu Viracocha. La légende dit : "Après avoir créé la terre et les hommes, le dieu Waracocha parti vers l'Ouest. On le vit disparaître dans le couchant, marchant sur l'océan. Il reviendra les pieds chaussés d'argent, tenant dans ses mains des "ylapa", les éclairs, les bâtons de tonnerre". Selon un autre mythe, Waracocha a prédit la fin de l'Empire Inca lors du règne du 12e Inca. Or Atahualpa fut le 12e Inca.

Par conséquent, Huascar vit en eux des alliés potentiels et les laissa poursuivre leur progression. C’est ainsi que le 15 Novembre 1532, les espagnols arrivèrent à Cajamarca. Or Atahualpa dispose de 200.000 guerriers et Pizarro en a 168. Ses chances de vaincre sont nulles à moins de tendre un piège à l’Inca. Pizarro propose à l’Inca une rencontre pacifique où tout le monde sera désarmé. Mais lui et ses hommes se mettent en place les premiers... les armes à la main.
Atahualpa pénètre sur place avec ses guerriers désarmés. Les espagnols ouvrirent le feu avec leurs ylapa et lâchèrent les chiens de combat sur les indiens. Il s'ensuit une panique impressionnante chez les Incas désarmés, et le soir du 15 novembre 1532, Pizarro mettra moins d'une demi-heure pour anéantir l'Empire en capturant l’empereur. Prenant peur pour la vie d'Atahualpa, les indiens, impuissants, se retirèrent.

Dans le même temps, la puissante armée du Nord continuait sa lutte contre les troupes de Huascar, et en entrant dans Cuzco elle l’emporta de manière définitive. L’empire était enfin réunifié, mais l’empereur restait le prisonnier des espagnols. Atahualpa est prisonnier. Pour sa rançon colossale les incas devront remplir une pièce d'objets en or, et 2 pièces d'objets en argent. Les mois passent et l'or et l'argent affluent. De sa prison, Atahualpa fait assassiner Huascar, l'autre chef inca. Aussitôt les partisans de Huascar se rangent du coté des espagnols, facilitant la main mise des conquistadors sur la partie Sud de l'empire. Quelques mois plus tard, la rançon pour Atahualpa est énorme. Mais Pizarro, une fois de plus ne respecte pas sa parole et le fait décapiter. Cette réunification devait être de courte durée puisque Pizarro encourageait les rebellions des tribus soumises aux Incas : rapidement l’empire se morcela. Plus rien ne pouvait arrêter la marche des espagnols soutenus par toutes les tribus rebelles. Un an après la capture de l’Inca Atahualpa, le 15 Novembre 1533, Pizarro entra dans Cuzco qu’il pilla : le frère de Huascar, Manco Inca, fut imposé par Pizarro comme empereur. Mais le nouveau souverain était complètement soumis aux espagnols et il ne put empêcher la dislocation définitive du Tahuantinsuyu.

A partir de 1810 et jusqu’en 1820, les troupes espagnoles se font harceler par la guérilla. La victoire du maréchal Sucre (lieutenant de Simon Bolivar) ouvrit la voie à l'indépendance en 1824. Proclamée le 6 août 1825, la république de Bolivie (du nom du libérateur) est provisoirement unie au Pérou en 1836 par Santa Cruz. La possibilité de la constitution d’un État puissant inquiète les voisins. En conséquence, le vaste territoire bolivien (2 340 000 km²) sera grignoté peu à peu par différentes guerres avec ses voisins : la guerre du salpêtre contre le Chili (1879-1883) qui prive le pays de son accès à la mer que la Bolivie revendique toujours ; la guerre contre le Brésil (1901-1903) qui l'ampute de l'Acre et de la partie occidentale du Mato Grosso ; enfin la guerre contre le Paraguay (1932-1935), ou le Paraguay récupère environ 200 000 km². Ce remodelage est lié avec une grande instabilité politique puisque le pays connaît un coup d'État par an entre 1850 et 1950. Cependant, le pays eu quelques phases de prospérité liées à l'exploitation de la quinine (1830-1850), du guano et du salpêtre (1868-1878), du latex (1895-1915) et de l'étain (à partir de 1880).
Si le pays est aujourd’hui endetté c’est en partie à cause de la construction des voies ferrées destinées à l'exportation des produits, des besoins financiers de l'État, et enfin de la baisse de la valeur des matières premières. Le rythme de vie luxueux d'une minorité fait face à la misère du peuple. En avril 1952 une insurrection populaire amène au pouvoir le Mouvement Nationaliste Révolutionnaire (MNR), ce qui eut pour conséquence la nationalisation des mines, l’adoption du suffrage universel et une réforme agraire. Progressivement le régime s'écarte du peuple, le MNR se divise et, en 1964, l'armée prend le pouvoir. Elle réprime durement les grèves, et c'est en 1967 en Bolivie que Ernesto Che Guevara est exécuté sous les balles de l'armée.
Les coups d'État se succèdent (200 en 50 ans). Seul le général Banzer, parvient à se maintenir au pouvoir (de 1971 à 1978, et de 1997 à 2002). Malgré le retour du pouvoir civil en 1982, le pays a traversé une succession de crises économiques et politiques. Les années 1980 sont marquées par une profonde dépression : le prix de l'étain baisse. Il y a une excessive inflation (11 750 % en 1985) ; le paupérisme se répand et il y a une progression de l'économie de la drogue. Cependant, depuis le début des années 1990, le pays a changé de voie vers celle du libéralisme économique, avec la privatisation des mines et de nombreuses entreprises publiques. La Bolivie semble renouer avec la croissance depuis, mais le coût est très lourd, ne serait-ce que d’un point de vue social.